Violence

2020年11月9日，医药巨头辉瑞宣布其研制的新冠疫苗在临床三期试验中有效率达90%。受到这一消息提振，全球股市在几分钟内迅速拉伸。

目前全球有几百个新冠疫苗项目，技术路线主要灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、重组载体疫苗、核酸疫苗（mRNA）。灭活疫苗就是将活的新冠病毒杀死，然后病毒“尸体”注射到人体内，形成抗体；减毒疫苗就是让病毒不断繁殖，然后人工筛选毒性较低的病毒，不断迭代，最后筛选出对人致病性很低，但能够产生免疫的病毒。这两种疫苗研发技术都有上百年的历史，是最传统的研究方法。这两种疫苗研究方法本身没有实质上的知识产权障碍，大家都可以采用这种技术研制疫苗。重组蛋白疫苗和重组载体疫苗都采用了基因工程技术，需要选取出病毒抗原基因，前者通过表达蛋白载体在细胞中产生抗原蛋白，制成疫苗，后者则是病毒基因插入到不能致病的载体病毒上。前一阵媒体报道陈院士领衔研制的重组疫苗就是后者，属于腺病毒载体疫苗。重组蛋白疫苗和重组载体疫苗都用到基因工程技术，相关的基础技术，包括载体平台已经超过20年的历史，因此基础专利都过期了，科学家都可以自由地用这种方法去研制疫苗。但是选取什么样的病毒基因片段才能有效果，这是非常有技术含量的，所以这两种方法研制的疫苗有大量的专利。8月11日，陈院士领衔研制的疫苗已经获得了中国授权专利。
      最后一种疫苗研究技术核酸疫苗，主要指mRNA疫苗技术。这是一种全新的疫苗研发技术，简而言之就是将体外转录的RNA注射到人体内，在人体内产生抗原蛋白，诱导人体的免疫反应。这种疫苗技术的特点就是安全性和有效性在理论上都有优势，因为只是病毒的转录RNA，肯定不会感染病毒，另外RNA生产制备更快。但是这是一种新技术，各大疫苗企业的研制从2010年才开始，到目前为止，人类还没有成功的mRNA疫苗上市。     

mRNA疫苗的理论优势最大，但是技术门槛最高。从专利上看相关技术主要集中在RNA的修饰和包裹技术上。因为RNA直接注射到人体会引起反应，所以需要在上面包裹一层纳米脂质颗粒。这种脂质颗粒的专利主要在Arbutus公司手里。为此，Moderna还发起了无效诉讼，但最终失败了。

Arbutus的RNA疫苗递送技术专利

所以从技术与专利的角度上，灭活疫苗和减毒疫苗的技术门槛相对较低，但是用这两种方法研发出疫苗难度大，灭活疫苗相当于没有选择性地将整个病毒尸体当作抗原，会有很多杂质，此外毕竟是拿实实在在的新冠病毒作为材料，生产过程也不容易。减毒疫苗难度更大了，因为一代代选择低毒性的疫苗，周期会很长。但是这两种疫苗研制方法的好处是没有知识产权问题，相关技术都是公知的，自由使用。重组蛋白疫苗和重组载体疫苗要用到基因工程技术，相关的基因工程技术和平台的专利已经过期了。只要选取的基因片段不落在他人的范围内，就不会侵犯他人的专利。新冠病毒是新产生的病毒，不同的疫苗开发商基本上都在一个起跑线上。每家都可以选择自己认为效果最好的基因片段，各自申请自己的专利，可能不会相互冲突。打个通俗的必须，假设新冠病毒的刺突蛋白上有十个关键基因片段，甲公司将第一段植入载体，乙公司将第二段基因片段植入载体，大家申请的专利中要求的是不同的基因片段，相互不冲突。当然实际情况不会这么简单，但道理如此。目前中国载体疫苗上已经有多件专利获得授权。

中国第一件载体新冠疫苗专利

mRNA疫苗是新技术，主要技术聚焦在RNA的修饰和包裹上。因为RNA的注射到人体会被人体的酶分解，需要增加RNA的稳定性，否则等不到发挥作用就被分解了。相关专利技术主要集中在两大方面，一是通过在RNA进行修饰，打铁还需自身硬，让RNA稳定抗人体酶的分解，一种是在RNA外表包裹一层纳米脂质颗粒，这样注射到人体不会被迅速分解。在这两个方面的专利都是掌握在几大疫苗企业手中。从《自然》公开的mRNA专利布局情况也可以看出来。此外，还有一种mRNA疫苗可以在人体进行自我扩增，这种技术上也有不少专利。

mRNA全球专利布局：来源于《自然》

从疫苗的效果上来看，目前只有辉瑞的mRNA疫苗声称通过三期临床试验，其他的最快都是在正在进行三期试验。三期试验结果能否出来，取决于很多客观条件。因为三期试验属于对照试验，一部分人注射疫苗，另一部分作为对照组注射安慰剂，最后要看注射疫苗与安慰剂的人群进行对照，看打疫苗的人感染的病例差别多少。最理想的模型就是打疫苗的人群中一个也没有感染新冠，而打安慰剂的人群中出现大量的感染病例。但是如果打疫苗的人群中没有出现感染病例，打安慰剂的对照组同样没有出现感染病例或者病例很少，就无法得出临床试验结果。辉瑞三期临床试验结果能够快速出来与现阶段国外疫情爆发也密切相关。参与三期试验的志愿者近43000人，打安慰剂的对照组一开始出现60名病例，在不太长的时间后，对照组就出现94个病例，但是具体的详细数据并没有公开。最后公布的疫苗有效率是90%。其他三期临床试验结果未出来并不代表效果就一定没有辉瑞的好，而是试验可能还未结束，打安慰剂的对照组并未出现的足够的感染病例。     

我们期待多条新冠疫苗的技术路线都能取得好的成绩，只要这样才能最大限度减少疫苗的成本和可及性，全球合力迅速扑灭新冠疫情。